内分泌疾患における凝固線溶異常：後天性vWDなど
血友病やvon Willebrand病と言えば、通常は先天性出血性素因の代表的疾患ですが、実は後天性血友病や後天性von Willebrand病も知られており、最近何かと話題です。
また、内分泌疾患の中には、血栓止血異常をきたす疾患があることが知られています。
最近の論文を紹介させていただきたいと思います。
「内分泌疾患における凝固線溶異常」
著者名：Targher G, et al.
雑誌名：Semin Thromb Hemost 35: 605-612, 2009.
＜論文の要旨＞
多嚢胞性卵巣症候群、クッシング症候群、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、原発性副甲状腺機能亢進症、巨人症、下垂体前葉機能低下症、成長ホルモン分泌不全症においては、凝固線溶異常がみられることが知られています。
今後の詳細な検討は必要であるものの、臨床症状が明確な甲状腺機能低下症においては出血傾向をきたすようです。一方、その他の内分泌疾患においては血栓傾向となります。これらの内分泌疾患における凝固線溶異常は通常軽度〜中等度であるが、まれに高度である場合があります。
特に、顕性の甲状腺機能低下症における出血症状の原因は、主として後天性von Willebrand病（vWD）（1型）の病態となることが知られており、甲状腺ホルモンによる補充療法を行うとこの病態は改善します。上記の内分泌疾患で、時に高度な凝固異常を合併することを理解しておくことは、適切に対応する上でも重要と考えられます。
【参考】
後天性vWDの原因
・ 多発性骨髄腫、単クローン性ガンマグロブリン血症
・ リンパ腫
・ 骨髄増殖性疾患（ET、PV）
・ ウイルムス腫瘍
・ 先天性心疾患
・ 尿毒症
・ 甲状腺機能低下症
・ 薬物（バルプロ酸）
・ SLE など。
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異常フィブリノゲン血症：出血と血栓症の共存
最近の記事でも、出血と血栓症の両者が共存する病態の治療は難しいと書かせていただきました。
ベクトルが180度反対方向に向いている病態が共存している訳ですから、一方の治療をしようとしますと、もう一方の病態には悪影響になる訳です。
出血と血栓症の両者が共存する病態の代表的なものとしては下記があります。
出血と血栓症の共存
１）播種性血管内凝固症候群（DIC）
２）特発性血管内凝固症候群（ITP）と抗リン脂質抗体症候群（APS）の合併
３）TTP、HUS、HELLP
４）電撃性紫斑病
５）その他
上記の他に、異常フィブリノゲン血症も、出血と血栓症の両者が共存する病態として知られています。
今回は、この疾患の最近の論文を紹介させていただきたいと思います。
「先天性異常フィブリノゲン血症の臨床症状と5種類の構造異常」
著者名：Miesbach W, et al.
雑誌名：Blood Coagul Fibrinolysis 21: 35-40, 2010.
＜論文の要旨＞
先天性異常フィブリノゲン血症はまれな凝固異常で、フィブリノゲン3遺伝のうち少なくとも1ヶ所で変異がみられます。
著者らは、12家系37例についての検討を行っています。
まず5種類の遺伝子異常が確認されました（αR16C、γA357T、γ318-319del、γM310T、αR16S）。年齢の中央値は51歳（11−86）でした。女性62％のうち、3例（13％）では1回以上の自然流産を経験していました。50％以上の症例では、1回以上の高度な出血を経験していました。
また、19％の症例（9/37症例；全員50歳以上）では、1回以上の動脈または静脈血栓症の既往がありました。血栓症の既往のある症例のうち、2例（7％）は深部静脈血栓症で、7例は動脈血栓症で、5例（14％）は両方でした。
凝血学的所見では、APTTよりもPT延長の方が高頻度にみられました。
このことは、フィブリノゲンの重合遅延と関連しているのかも知れません（APTTの測定系ではカルシウム添加前に接触相を活性化を行うため影響がみられにくいのです）。
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アスパラギナーゼ投与と中枢神経系の血栓症
関連記事：L-アスパラギナーゼ（ロイナーゼ）と血栓症、DIC
L-アスパラギナーゼ（ASP）は、急性リンパ性白血病などのリンパ性悪性腫瘍に対して使われる抗腫瘍剤です。
この薬剤の使用にあたって使用すべき点は、凝固因子活性（フィブリノゲンなど）が低下して出血しやすくなる一方で、凝固阻止因子（アンチトロンビンなど）も低下して血栓症も発症しやすくなる点です。
この点に関する論文は今までもありましたが、最近Blood誌に報告がありましたので、紹介させていただきます。
「ALLに対するアスパラギナーゼ投与とCNS血栓症＆出血—FFPとクリオプレチピラートの効果—」
著者名：Lesleigh S, et al.
雑誌名：Blood 114: 5146-5151, 2009
＜論文の要旨＞
L-アスパラギナーゼ（ASP）を投与しますと、アンチトロンビン（AT）やフィブリノゲン（Fbg）が低下することが知られています。その結果、中枢神経系での血栓症（CNST）や出血をきたすことがあります。
Izaak Walton Killam Health Centre（IWK）では、ASP投与患者ではATとFbgの測定が行われており、血栓症や出血予防目的に新鮮凍結血漿またはクリオプレチピラート（CRY）による補充が行われています。
この治療法が、急性リンパ性白血病（ALL）症例にASPを投与した場合の上記合併症を予防するかどうか検討するために、予防治療が行われていないBC Childrens Hospital（BCCH）での症例と比較しました。
1990〜2005年で、IWKにおける240症例（FFPは37％、CRYは68％に投与されていました）、BCCHにおける479症例が対象となりました。
その結果、BCCHの7症例（1.5％）が静脈系CNSTを発症していましたが、IWKでは0症例でした（しかし、推計学的にFFPやCRYの効果は証明されませんでした）。
CNSTは、全て寛解導入療法中に発症しました。6症例では抗凝固療法下にASPが継続されました。全7症例は、寛解導入されました。血栓症発症の危険因子は、NCIクライテリアの高リスクALLであることのみであり、性、年齢、人種、BMIは無関係でした。
FFPもCRYもCNSTを有意に阻止しなかったため、予防治療を全ALL症例に対して投与することは推められないものと考えられました。
ただし、ALL高リスク症例における寛解導入療法時に補充療法を行うことは有用かも知れないと総括しています。
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５）問題点：
ブログの気軽さからか、“遺伝子解析“という倫理的な側面を有する検査を安易にお考えの先生方も時にいらっしゃいます。
検査のご説明をいたしますとハードルの高さに気付かれ、それっきり返答されてこなくなることもあるのです（ちょっと淋しいのですが）。
最近は、ネット上で某化粧品メーカーが ”肥満遺伝子の解析“ なんていうのも気軽にやっており、私共の行っている遺伝子解析も、同様と考えられているのかも知れません。
やはり、倫理的指針もご理解いただき、面倒くさくても諸手続きを踏んで検査を依頼して頂ければと願っています。
６）まとめ：
ブログを通じて見えてくることは、先天性凝固異常症の患者さん達は、必ずしも大規模な病院の血液内科に通院しているわけではなく、多くの領域の先生方が大変なご苦労のもと、その治療にあたっているという事実です。
そしてそこから感じられるものは、主治医の先生方が一生懸命に患者さんや家族と向き合い、なんとかいい方向にもっていきたいという熱い思いです。
私共といたしましては、こういった先生方の熱き思いに応えるためにも、適切なアドバイスや情報を（ブログを通じて）提供できるよう努力していきたいと考えております。
今後さらに、よりよい医療を患者さん方に提供するために、多くの先生方がこのブログを活用されることを願ってやみません。
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３）依頼される先生方の病院の規模：
先にも述べましたが、大学病院から、市中病院、そして個人医院の先生と、多岐に渡ります。
個人医院の先生も気軽にアクセスできる。これもブログの魅力です。
４）相談・依頼内容：
一番多いのが確定診断を目的とした遺伝子解析ですが、相談内容は妊婦のPS低下症例への対応から、ワルファリンの使い方、遺伝子異常保因者の家族への対応、などなど。
容易に返答できるものから、それは私たちも教えてほしい（無症状の血栓性素因保因者小児のワルファリン使用の有無、開始時期など）というものまで様々です。
ご相談の回答をするようになって、私共にとっては常識であっても、多くの先生方にまだ周知されていない情報や、誤って解釈されている情報があることに気づきました。
学会や専門家が集まる研究会では，決して触れることができない、臨床現場の一面を実感する瞬間です。
そんな相談内容に遭遇した時は、血栓止血学が幅広く浸透していくことを希望しながら、誠心誠意回答させていただいています。
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（続く）
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先天性凝固異常症とブログ（1）：金沢大学血液・呼吸器内科
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私たちのブログを通して、先天性凝固異常症（先天性血栓性素因ほか）の遺伝子解析の依頼がまいります。
その数は月平均2—3件に上り、依頼されてくる先生方は大学病院の先生方から市中病院の先生方、個人医院の先生までいらっしゃり、幅広く私共のブログが読まれていることを実感いたします。
「ブログから見えるわが国の先天性凝固異常症の実態」について、記事にしておきたいと思います。
．
１）依頼疾患：
圧倒的に多い依頼がPS欠損症で、あとはPC欠損とAT欠損症が同数程度と続きます。
これは、まさに日本人にPS欠損症が多いことを反映しています。
凝固因子欠損症に関しては、血友病の研究で著名な大学が他にいくつかあることも関連しますが、当科における血友病の依頼は極めて少なく、むしろプロトロンビン欠損・異常症，第X因子欠損症とか、かなり稀な疾患に偏っています。
２）依頼される先生方の所属診療科：
血液内科だけに限らず、非常に多岐に渡ります。
つまり、発症した症状に則した専門医が患者さんを診療していますので、脳静脈洞血栓症例では脳外科や神経内科が、腸間膜静脈血栓では消化器外科、門脈血栓では消化器内科、肺塞栓では呼吸器内科、新生児の頭蓋内出血では小児科、と多くの診療科の先生方から依頼がきます。
最近は、産科の先生方からの依頼が急増しており、妊娠中の下肢深部静脈血栓や不育症の原因精査として、PS欠損症の依頼が多くあります。
こういった止血・血栓を専門とされない先生方が、インターネットで疾患について検索しているうちにこのブログにたどりつきアクセスしてくる。これぞブログの威力ではないでしょうか。
（続く）
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血友病に対する抗血栓療法
出血と血栓症は、相反する病態です。
この相反する病態が共存する場合がありますが、この際の治療は大変に難かしいです。
出血の治療を行おうとしますと血栓症にはマイナスに作用しやすくなりますし、血栓症の治療を行おうとしますと出血にはマイナスに作用しやすくなるからです。
出血と血栓症の共存
１）播種性血管内凝固症候群（DIC）
２）特発性血管内凝固症候群（ITP）と抗リン脂質抗体症候群（APS）の合併
３）TTP、HUS、HELLP
４）電撃性紫斑病
５）その他
血友病においては、適切な補充療法によりQOL、予後は大きく改善しました。
それに伴い、血友病の患者さんが血栓性疾患（脳梗塞、心筋梗塞など）に罹患されて、その加療（抗血栓療法）が必要になる場合が増えてきました。
血友病と血栓性疾患の合併は、まさに出血性疾患と血栓性疾患の共存ということになります。
最近、Blood誌に、このテーマをとりあげた論文が出ましたので、紹介させていただきたいと思います。
「高齢者血友病における加齢関連疾患の治療」
著者名：Mannucci PM, et al.
雑誌名：Blood 114: 5256-5263, 2009
＜論文の要旨＞
血液凝固因子製剤による定期的な補充療法が可能な国においては、血友病の平均寿命は一般男性に近付いてきています。
そのため血友病治療センターにおける次の目標は、高齢者においても適切な健康管理を行うことです。
高齢者では血友病と関連した病床（関節症、慢性疼痛、製剤由来感染症）のみでなく、心血管疾患や悪性腫瘍などの加齢と関連した疾患も問題となります。
心血管疾患では抗血栓療法が必要になることがあり、それに伴ない血友病の止血能を更に悪化させる可能性がありますが、証拠に基づいた治療ガイドラインはなく、経験的に補充療法の強化が行われているのが現状です。
現時点では、高齢者血友病患者が他の疾患に羅漢した場合には、非血友病患者と同様の治療がなされるべきと考えられます。
ただし、観血的治療が必要になった場合や止血能を低下させる薬物が投与させる場合には、補充療法を強化する必要があります。
さらに、急性冠症候群や非弁膜症性心房細動のような心血管疾患に取り組むためには、より詳細な補充療法スケジュールを考慮する必要があります。
血友病症例における抗血栓療法を真剣に考慮する必要がある時代になったということは、それくらいに、血友病の止血コントロールが適切に行われるようになってきているということではないかと思います。
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投稿者：血液内科・呼吸器内科at 05:01
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不応性ITPに対する免疫抑制薬の併用療法（治療法）
特発性血小板減少性紫斑病（ITP）の治療は、ピロリ菌の除菌療法も治療選択肢に加わったことで、たとえば10年前と比較して治療しやすくなったのではないかと思います。
しかし、現在においても難治性の症例が少なくないのも事実で、さらなる治療法の改善、工夫が求められています。最近のBlood誌に、不応性のITP症例に対する免疫抑制薬の併用療法の報告が出ましたので、紹介させていただきたいと思います。
「不応性の特発性血小板減少性紫斑病に対する免疫抑制薬の併用療法」
著者名：Donald M, et al.
雑誌名：Blood 115: 29-31, 2010.
＜論文の要旨＞
不応性の慢性特発性血小板減少性紫斑病（ITP）に対する治療選択肢は限られています。
著者らは、ITPやその他の疾患に対して、免疫抑制薬を併用して投与する治療は有効かもしれないとの考えから、特に重症で不応性のITP症例を対象に検討しています。
検討症例はITP19例で、血小板数3万/μL以上および血小板数が2倍以上になった場合を有効と判断しています。
治療薬は、アザチオブリン、ミコフェノール酸モフェチル（Mycophenolate mofetil）、サイクロスポリンです。これらの症例は、種々の前治療が中央値6回行われていました（1例を除いて摘脾術も行われていました）。
19症例中14例（73.7％）では治療効果がみられ、中央値24ヶ月効果が持続しました。ただし、8例（57.1％）ではその後再燃しました。再燃した8例のうち6例では治療の追加により反応がみられました。1回目の治療で反応のみられた14例のうち、2例（14.3％）では全ての投薬を中止した後も寛解を維持しました。
重篤な副作用はみられませんでした。
以上、不応性ITPに対する免疫抑制薬の併用療法は、血小板数を上昇させる上で有効（時に効果が持続）と考えられました。
いろいろな疾患において併用療法が行われていますが、ITPに対して免疫抑制療法を併用したという観点から、新鮮に感じる治療法ではないかと思います。
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金沢大学血液内科・呼吸器内科（第三内科）ブログにご訪問いただきありがとうございます。
ブログ記事が多くなってきましたので、目的の記事に到達するのにご苦労をおかけしているかも知れません。以下の方法が能率良いのではないかと思います。
【ブログ記事の検索方法】
１）記事カテゴリ：
このブログの右サイドに記事カテゴリがあります。ご覧になりたい記事カテゴリをクリックいただく方法です。
ただし、カテゴリーによっては、１つのカテゴリー内にも多数の記事があります。
カテゴリー内にも少しずつインデックスページを増設して、よりご利用いただきやすい環境にしてまいります。少しお時間をいただければと思います。
２）HP本体からの検索：
このブログはHPに併設されています。金沢大学血液内科・呼吸器内科HP（http://www.3nai.jp/）に一旦移動していただき、HP右上の「サイト内検索」に、キーワードを入力していただく方法です。
キーワードによっては、多数のブログ記事が検索されてきます。
皆様のご意見を伺いながら、より良いサイトをめざしてまいりますので、今後ともどうぞよろしくお願いいたします。
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